Antipsihotiska darbība;

RĪCĪBAS MEHĀNISMI

Pirimidīna atvasinājumi

1,4-benzodiazepīna atvasinājumi

Aizvietotas benzamīda atvasinājumi

Neiroleptiskie līdzekļi bloķē D-dopamīna D receptorus un a-adrenoreceptorus, dažas zāles šajā grupā ir arī M-holīnerģisko receptoru antagonisti, H₁-histamīna receptoriem un serotonīna 5-HT receptoriem₂, aktivizē 5-HT receptorus₁.

Pirmajā brīdī, kad tiek izmantoti neiroleptiski līdzekļi, kas nodrošina globālu antipsihotisku iedarbību, nediferencē un vienmērīgi novērš psihozes (bailes, agresija, apjukums, mānija) akūtās izpausmes, kas fenomenoloģiski atgādina šoka terapijas ietekmi. Pēc tam vairāku dienu vai nedēļu laikā attīstās selektīva antipsihotiska iedarbība, kas vērsta uz atsevišķiem psihozes mērķa simptomiem. Tajā pašā laikā neiroleptiskie līdzekļi vājina gan psiholoģiskos, gan negatīvos psihozes simptomus. Tie samazina halucinācijas, murgus, grūtības plānot atbilstošu uzvedību, stereotipu (atkārtojošu, bezmērķīgu, bezjēdzīgu izteiksmīgu kustību nejauša atkārtošanās). Neiroleptikām ar aktivizējošu efektu ir antidepresants, uzlabo izziņas aktivitāti, mazina autismu (iegremdēšanās personīgo pieredzes pasaulē ar aktīvu atdalīšanu no ārpasaules), garīgā inercija un katatonija (pacientu neērtu pozu ilgtermiņa saglabāšana), atjaunošanas komunikācijas prasmes, abstrakta domāšana.

Garīgās aktivitātes organizēšanai smadzeņu dopamīnerģiskās sinapses ir ļoti svarīgas. Ir vairāki dopamīnerģiskie ceļi:

· Nigrostpriarnaya sistēma - vidus smadzeņu melnās vielas neironu axoni, kas veido sinapses striatumā; satur 80% dopamīna, regulē informācijas plūsmu lielo puslodes garozā un motoriskās prasmes;

· Mesolimbiskā sistēma - ceļš no vidus smadzeņu līdz limbiskajai sistēmai, regulē emocionālo-motivācijas reakciju;

· Mezokortikālā sistēma - projekcija no vidus smadzenēm līdz frontālās daivas garozai, piedalās atbilstošas ​​uzvedības, individuālu uzvedības programmu un rīcības plāna veidošanā;

· Tuberoinfundibulārā sistēma - projekcija no hipotalāma uz hipofīzes, kontrolē prolaktīna un augšanas hormona sekrēciju.

Dopamīna receptori atrodas arī vemšanas centra sprūda zonā, un viņu uztraukums izraisa vemšanu.

Psihoze notiek, pārkāpjot nongastrisko, mezolimbisko un mezokortikālo sistēmu darbību. Dopamīnerģiskās sinapses gadījumā palielinās dopamīna izdalīšanās presinaptīvajos termināļos, tā neironu uzņemšana un oksidēšanās līdz norepinefrīna samazinājumam (samazinās dopamīna-β-hidroksilāzes aktivitāte). Caudāta kodola dopamīnerģisko sinapšu hiperfunkcija pārkāpj korekcijai nosūtītās informācijas izvēli (parasti šī bazālā gangliona rostrālie kodoli nodod tikai būtisku informāciju garozā un nomāc traucējumus). Pastāv apziņas applūšana ar sekundāru informāciju ar atbilstošas ​​reakcijas, uzmanības un uztveres traucējumiem. Dopamīna uzkrāšanās caudāta kodola vēdera kodolos noved pie motora automātikas. Pieaugušo limfiskās sistēmas dopamīnerģisko sinapšu uzbudināmība izpaužas kā neatbilstoša reakcija.

Neiroleptikām ir rentgenstaru kristālogrāfiskās struktūras līdzība ar dopamīnu un, pamatojoties uz konkurences principu, bloķē dopamīna receptorus, galvenokārt D₂-receptoriem (klīniskajai uzlabošanai ir nepieciešama aptuveni 70% receptoru blokāde). Tioxantēna atvasinājumi kopā ar D₂-receptoru bloks D₁-receptoriem. Attīstībai 60. gados. Šizofrēnijas patoģenēzes un neiroleptisko līdzekļu antipsihotiskās iedarbības dopamīnerģisko koncepciju Zviedrijas zinātnieks Arvīds Karlsons 2000. gadā saņēma Nobela prēmiju.

Kā jūs zināt, D₁-Nigrostriatālās sistēmas receptorus aktivizē adenilāta ciklāzi, kas palielina cAMP ražošanu. D₂-receptoriem, gluži pretēji, inhibē adenilāta ciklāzi un inhibē cAMP sintēzi; palielina kālija jonu izvadi no neironiem un samazina kalcija kanālu caurlaidību. Šie receptori ir koncentrēti nigrostriju, mezolimbiskajos reģionos, hipotalāmā, hipofīzes priekšējā daivā un emēzijas centra sprūda zonā. D₃- un D₄-receptoriem ir presinaptiska lokalizācija dažādās smadzeņu daļās.

Neiroleptisko pārmērīgu dopamīna receptoru blokāde nomāc limbiskās sistēmas aktivitāti, atjauno caudāta kodola spēju nomākt traucējošu informāciju un regulēt brīvprātīgās kustības. Apsveriet blokādes ilgumu D₂-dopamīna receptoriem. Šādā gadījumā, jo īsāks blokāde, jo dopamīns spēj veikt fizioloģiskas funkcijas. Netipiski antipsihotiskie līdzekļi ar īsu bloķējošu efektu vājina psihozes negatīvos simptomus. Pretstatā tam, hlorpromazīns, ilgtermiņa bloķēšana D₂-receptoriem, var izraisīt neiroleptisko sindromu.

Neiroleptisko līdzekļu antipsihotiskā iedarbība ir saistīta arī ar mijiedarbību ar serotonīna receptoriem. 5-HT receptoru blokāde_2Agaroza vājina psihozes, agresivitātes, depresijas negatīvos deficīta simptomus, uzlabo kognitīvo funkciju un lēnas viļņu miegu. 5-HT receptoru blokāde_2C izraisa pretsāpju efektu, palielina apetīti. 5-HT receptoru aktivizācija₁uzlabo antipsihotisko darbību, samazina negatīvos simptomus, depresijas un ekstrapiramidālos traucējumus.

Antipsihotiskās zāles

Antipsihotiskās zāles vai antipsihotiskie līdzekļi ir psihotropās zāles, kas paredzētas galvenokārt psihotisku traucējumu ārstēšanai; to tradicionālais nosaukums ir antipsihotiskie līdzekļi.

Vēsture un vispārīgās īpašības

Pirms neiroleptiku atklāšanas augu izcelsmes zāles (belladonna, henbane, opiāti), bromīdi, intravenoza kalcija un narkotisko miegu galvenokārt izmantoja psihozes ārstēšanai. 20. gadsimta beigās, psihozes ārstēšanā tika izmantoti litija sāļi un antihistamīni. Turklāt tika izmantota insulīna komosa un elektrokonvulsīvā terapija, kā arī psiholoģiskā ķirurģija (lobotomija).

Pirmais antipsihotiskais līdzeklis bija hlorpromazīns (aminazīns), kas 1950. gadā tika sintezēts kā antihistamīna līdzeklis; tās efektivitāte tika atklāta 1952. gadā sākotnējo testu laikā. Aminazīns nonāca tirgū un plaši izmantots kopš 1953. gada, lai uzlabotu anestēziju un kā nomierinošu līdzekli, tostarp šizofrēniju. Tāpat kā neiroleptisko narkotiku lietoja arī alkaloīdu rezerpīnu, kas pēc tam relatīvi zemās antipsihotiskās aktivitātes dēļ devās ceļā uz efektīvākām zālēm. 1958. gadā parādījās citi pirmās paaudzes antipsihotiskie līdzekļi: haloperidols, trifluoperazīns (Triftazin), tioproperazīns (Mazeptil) un citi.

Termins "neiroleptiskie līdzekļi" (seno-grieķu. Νευρον - nervu sistēma; seno-grieķu. Ληψη - aizture) bieži tiek lietots kā pirmās paaudzes antipsihotisko līdzekļu - tā saukto tipisko (klasisko) antipsihotisko līdzekļu nosaukums. Termins „neiroleptiskie līdzekļi” tika ierosināts 1967. gadā, kad tika izstrādāta pirmo psihotropo zāļu klasifikācija, un tas galvenokārt attiecās uz zālēm, kurām ir ne tikai izteikta antipsihotiska iedarbība, bet bieži vien var izraisīt to raksturīgos neiroloģiskos (ekstrapiramidālos) traucējumus - neiroleptisko parkinsonismu, akatiķi, distoniskas reakcijas utt. Šīs blakusparādības bieži rodas, lietojot šādus antipsihotiskus līdzekļus kā haloperidolu, aminazīnu un triftazīnu, un bieži vien ar Tos rada garīgās blakusparādības: depresija, izteikta bailes un nemiers, emocionāla vienaldzība.

Sākotnēji tika uzskatīts, ka antipsihotiskas iedarbības attīstība nebija iespējama bez ekstrapiramidālo traucējumu parādīšanās un ka terapeitiskā iedarbība var būt saistīta ar šo neiroloģisko blakusparādību smagumu. Tomēr pēc tam parādījās jaunas sērijas zāles: klozapīns, risperidons, olanzapīns, kvetiapīns, amisulprīds, ziprazidons, aripiprazols uc, kas daudz retāk izraisa tipiskas neiroleptikas (galvenokārt neiroloģiskā lauka) raksturīgās blakusparādības. Šo medikamentu, ko sauc par netipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem (atipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem), izskats ir apšaubījis pašu terminu „antipsihotisks līdzeklis”. Tā vietā termins „antipsihotiskie līdzekļi” bieži tiek lietots saistībā ar šīm zālēm.

Agrāk, neiroleptikas tika sauktas arī par „galvenajiem trankvilizatoriem” (galvenajiem trankvilizatoriem) vai “atrakcijām” (ataraktika), pateicoties izteiktajam nomierinošam, hipnotiskam un mierinošam-anti-trauksmes efektam un īpašam vienaldzības stāvoklim pret ārējiem stimuliem („ataraxia”). Šis nosaukums ir novecojis, jo ne visiem antipsihotiskajiem līdzekļiem ir nomierinoša un hipnotiska iedarbība, un dažiem no tiem, pat pretēji, pat ir aktivizējošs, dezinficējošs un enerģisks efekts, jo īpaši mazās devās.

1968. gadā netipisku neiroleptiku grupas priekšteča klozapīns, gandrīz neradot ekstrapiramidālas blakusparādības, parādījās 1980. gadu beigās - 1990. gadu sākumā, citi netipiski antipsihotiskie līdzekļi. Tomēr pēc tam, kad astoņdesmitajos gados septiņdesmitajos gados miruši 8 no 16 pacientiem, kuriem klozapīna lietošanas laikā attīstījās agranulocitoze, šīs zāles tika izņemtas no ASV tirgus, lai gan tas joprojām tika lietots citās valstīs. 1990. gadā viņš pārgāja atpakaļ Amerikas Savienotajās Valstīs, jo tika konstatēts, ka tas ir efektīvs pret terapiju rezistentām šizofrēnām psihozēm un mazāk iespējams izraisīt blakusparādības, kas raksturīgas citiem antipsihotiskiem līdzekļiem.

Saskaņā ar jaunākajiem datiem var būt nepieciešams pārskatīt antipsihotisko līdzekļu sadalījumu tipiskā un netipiskā veidā, pamatojoties uz to farmakoloģisko iedarbību, jo netipiski antipsihotiskie līdzekļi būtiski atšķiras pēc to darbības, efektivitātes un blakusparādību principa.

Indikācijas

Antipsihotisko līdzekļu galvenā īpašība ir spēja efektīvi ietekmēt produktīvos simptomus (murgus, halucinācijas un pseudohalucinācijas, ilūzijas, garīgās slimības, uzvedības traucējumi, psihiska uzbudinājums un agresivitāte, mānija). Turklāt antipsihotiskie līdzekļi (īpaši netipiski) bieži tiek nozīmēti depresijas un / vai negatīvu (deficītu) simptomu ārstēšanai (apatopulija, emocionāla saplacināšana, autisms, desocializācija utt.). Tomēr daži avoti ir pauduši šaubas par šo aģentu spēju ietekmēt deficīta simptomus izolēti no produktīvajiem: nav veikti pētījumi par netipisku antipsihotisko līdzekļu efektivitāti attiecībā uz dominējošajiem negatīvajiem simptomiem. Tiek pieņemts, ka tie novērš tikai tā sauktos sekundāros negatīvos simptomus, ko izraisa maldu un halucinācijas samazināšanās psihotiskiem pacientiem, narkotiku parkinsonisma samazināšanās, pārtulkojot to no tipiska neiroleptiska līdz netipiskai vai depresijas simptomu mazināšanai.

Netipiski antipsihotiskie līdzekļi tiek plaši izmantoti, tostarp bipolāriem afektīviem traucējumiem.

Kā norādījusi Amerikas Psihiatriskā asociācija, antipsihotiskie līdzekļi nedrīkst tikt izmantoti kā pirmās izvēles līdzekļi, lai ārstētu demences uzvedības un psiholoģiskos simptomus. Arī antipsihotiskie līdzekļi nedrīkst tikt nozīmēti kā pirmās izvēles zāles bezmiegai. Parasti divus vai vairākus antipsihotiskus līdzekļus vienlaicīgi nevajadzētu nozīmēt dažiem traucējumiem (izņemot trīs neveiksmīgus monoterapijas mēģinājumus, kā arī gadījumus, kad otro zāļu lietošana tiek noteikta, pakāpeniski samazinot pirmo devu).

Nav pieļaujama vienlaicīga divu neiroleptisko līdzekļu, kuriem ir pārsvarā antipsihotiska iedarbība (piemēram, haloperidols + trifluorazīns vai haloperidols + mazeptils), vai divu medikamentu ar nomierinošu iedarbību (piemēram, hlorpromazīns + tizerzīns vai tizerzin + hlorprotiksēns) lietošana. Tajā pašā laikā trīs vai vairāk antipsihotisko līdzekļu nedrīkst lietot nekādos apstākļos. Netipiski un tipiski antipsihotiskie līdzekļi nav jāievada vienlaicīgi, izņemot īsus ārstēšanas maiņas periodus.

Darbības mehānisms un galvenās sekas

Visiem šodien zināmiem antipsihotiskajiem līdzekļiem ir kopīgs antipsihotiskās darbības mehānisms, jo tie mazina nervu impulsu pārnešanu tajās smadzeņu sistēmās, kurās dopamīns ir nervu impulsu raidītājs:

• Mesolimbisks ceļš. Dopamīnerģiskās transmisijas samazināšana šādā veidā ir nepieciešams priekšnosacījums antipsihotiskai iedarbībai, kas nozīmē produktīvu simptomu novēršanu (murgus, halucinācijas utt.).
• Mezokortikālais ceļš. Tiek uzskatīts, ka dopamīna līmeņa samazināšanās mezokortikālajā reģionā izraisa šādus šizofrēnijas simptomus kā negatīvus traucējumus (ietekmes, apātijas, runas nabadzības, anhedonijas, desocializācijas uc) un kognitīvo traucējumu (uzmanības deficīta, darba atmiņas, izpildfunkcijas). Dopamīna receptoru blokāde mezokortikālā ceļā, izmantojot tipiskus antipsihotiskos līdzekļus, bieži izraisa - īpaši ilgstošas ​​terapijas laikā - negatīvo traucējumu palielināšanos, kognitīvās disfunkcijas palielināšanos un smadzeņu augstāko integratīvo funkciju pārtraukšanu.
• Nigrostriatīvs ceļš. Šādā veidā dopamīna blokāde izraisa neiroloģiskas blakusparādības, kas raksturīgas neiroleptiskiem līdzekļiem (ekstrapiramidāli traucējumi): (Parkinsona slimība, akatīze, distonija, žokļa tremisms, siekalošanās, akūta un vēla diskinēzija), kas novērota vairāk nekā 60% gadījumu ar ārstēšanu ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem.
• Tuberoinfundibulārais ceļš (limbiskā sistēma - hipotalāma - hipofīze). Bloķējot hipofīzes dopamīna receptorus, neiroleptiskie līdzekļi palielina hormonu prolaktīna līmeni (hiperprolaktinēmiju), kas var izraisīt vairākas citas blakusparādības: galaktoreju, ginekomastiju, menstruāciju traucējumus, seksuālu disfunkciju, depresiju, paaugstinātu osteoporozes risku, onkoloģiskās patoloģijas, neauglības, neauglības, depresijas, onkoloģiskās patoloģijas, sterilitātes, sterilitātes un asinhroniskās patoloģijas risku. Rīkojoties uz hipotalāmu, neiroleptiskie līdzekļi kavē arī kortikotropīna un somatotropiskā hormona sekrēciju.

Impulsu pārneses samazināšanās trigerzonas un vemšanas centra dopamīna neironos nodrošina daudzu antipsihotisku līdzekļu antiemētisku iedarbību.

Visiem mūsdienu antipsihotiskajiem līdzekļiem ir raksturīgs tā sauktā antipsihotiskā sliekšņa fenomens, zem kura antipsihotiskā iedarbība nav realizēta un parādās tikai nespecifiskas sekas - hipnotisks, nomierinošs un pretsāpju līdzeklis vai, gluži otrādi, aktivizēšana un dezinficēšana, kā arī pretvemšana. Antipsihotiskas iedarbības gadījumā ir nepieciešama vismaz 65% dopamīnerģiskās aktivitātes blokāde (galvenokārt D2 tipa receptoriem); prolaktīna palielināšanās notiek, ja 72% vai vairāk receptoru blokāde; ekstrapiramidāli traucējumi - ar blokādi 78% vai vairāk. Saskaņā ar citu, šie skaitļi ir attiecīgi 60-65%, 75% un 80%. Iegūtais diapazons (60–80% dopamīna receptoru bloķēšana) ir tā sauktais „terapeitiskais logs”, kas, no vienas puses, ļauj sasniegt terapeitisku efektu, no otras puses, lai izvairītos no hiperprolaktinēmijas un ekstrapiramidāliem traucējumiem.

Tipisku antipsihotisko līdzekļu grupa galvenokārt ietekmē dopamīna receptorus; netipiskā grupa mazākā mērā ietekmē dopamīna metabolismu, lielākoties - serotonīna un citu neirotransmiteru metabolismu; attiecīgi, visticamāk, tie izraisa ekstrapiramidālos traucējumus, hiperprolaktinēmiju, neiroleptisko depresiju, kā arī negatīvus simptomus un neirokognitīvo deficītu.

Acetilholīna receptoru bloķēšana ir saistīta ar dažu antipsihotisku līdzekļu antiholīnerģiskām blakusparādībām: kognitīvo traucējumu iespējamība, sausa mute, aizcietējums, urīna aizture, tahikardija, termoregulācijas traucējumi, samazināta izmitināšana, paaugstināts acs spiediens, palielināts sirdsdarbības ātrums. Varbūt miegainība, apjukums. Neiroleptiskie līdzekļi ar antiholīnerģisku aktivitāti mazāk izraisa ekstrapiramidālos traucējumus, jo dopamīnerģiskās un holīnerģiskās sistēmas ir antagonistiskas: I tipa muskarīna acetilholīna receptoru blokāde (M₁-kolinergiskos receptorus) izraisa dopamīnerģiskās transmisijas aktivizēšanos.

5-HT blokāde_1A receptors izraisa dažu antipsihotisko līdzekļu antidepresantu un anksiolītisku (anti-trauksmes) efektu; 5-HT blokāde_2A - ekstrapiramidālo traucējumu novēršana un negatīvo simptomu mazināšana.

Rietumu pētnieku vairāku publikāciju sērijā ir pierādīta saikne starp antipsihotisko līdzekļu (gan veco, gan tipisko, gan jauno, netipisko) un pēkšņas sirds nāves receptēm. Citi autori atzīmē, ka nozīmīgs sirds un asinsvadu slimību risks, miokarda infarkta un insulta risks, lietojot antipsihotiskos līdzekļus, ir jo īpaši saistīts ar to ietekmi uz lipīdu vielmaiņu ar augstu zāļu slodzi. Dislipidēmija un straujš ķermeņa masas pieaugums, lietojot antipsihotiskos līdzekļus, var izraisīt arī 2. tipa cukura diabēta rašanos.

Īpaši augsts sirds un asinsvadu traucējumu risks pacientiem, kas saņem kombinētu terapiju ar tipiskiem un netipiskiem neiroleptiskiem līdzekļiem. Netipiski antipsihotiskie līdzekļi biežāk izraisa insultu un diabētu, un, salīdzinot ar haloperidolu, tie palielina svara pieaugumu. Ilgstoši lietojot fenotiazīnu grupas tipiskos neiroleptiskos līdzekļus (aminazīnu, triftazīnu, teasercīnu, tioridazīnu utt.), Var attīstīties hroniska hipotensija, kas izraisa pastāvīgu miokarda išēmiju.

Tipiski neiroleptiskie līdzekļi samazina krampju gatavības slieksni, var izraisīt epilepsijas lēkmes. Ir iespējamas alerģiskas ādas reakcijas, fotosensitivitāte.

Daudziem antipsihotiskiem līdzekļiem (galvenokārt fenotiazīna atvasinājumiem) ir hepatotoksiska iedarbība, tostarp holestātiska dzelte, kas rodas sarežģītu (fizikāli ķīmisku, autoimūnu un tiešu toksisku) ietekmi uz aknām, kas dažos gadījumos var tikt pārveidots par hronisku aknu bojājumu ar traucētu enzīmu metabolismu. "Slikta metabolizācija" - "slikta" vielmaiņa.

Gados vecākiem cilvēkiem antipsihotiskie līdzekļi izraisa pneimonijas riska pieaugumu par 60%.

Kognitīvais efekts

Pamatojoties uz atklātajos pētījumos iegūtajiem datiem, tika pieņemts, ka netipiski antipsihotiskie līdzekļi ir efektīvāki nekā tipiski neirokognitīvās nepietiekamības ārstēšanā. Taču nav pārliecinošu pierādījumu par netipisku antipsihotisko līdzekļu ietekmi uz neirokognitīviem traucējumiem, daudzi no veiktajiem pētījumiem atklāj metodoloģisku vājumu (saskaņā ar P.D. Harvey, R.S. Keefe). Divu gadu dubultaklā RCT, kas būvēts ar iepriekšējām metodoloģiskām kļūdām, M.F. Green et al. salīdzināja haloperidola ietekmi uz mazām devām un risperidonu; netika konstatētas būtiskas atšķirības indeksos, kas atspoguļo verbālās atmiņas funkcionālo stāvokli. Dubultaklā RCT, ko veica R.S. Keefe et al., Tika parādīts, ka terapija ar haloperidolu mazās devās un olanzapīnam pozitīvi ietekmēja neirokognitīvos rādītājus, bet nozīmīgas atšķirības starp zālēm nebija.

Kā norāda daži novērotāji, pozitīvā kognitīvā ietekme, kas attiecināta tikai uz jaunām zālēm, ir konstatēta mazos korporatīvos pētījumos. Nozīmīgs pētījums par kognitīvo ietekmi neatkarīgā CATIE pētījumā parādīja, ka gan perfenazīnam, gan jaunajiem instrumentiem ir tāda pati un maza ietekme kognitīvo deficītu mazināšanā. 2007. gada pētījumā tika pierādīts, ka uzlaboti rādītāji var rasties sakarā ar pacientu pielāgošanos atkārtotiem testiem, kas atspoguļo mācīšanās ietekmi (angļu valodas prakse).

Jautājums par 1. un 2. paaudzes antipsihotisko līdzekļu ietekmi uz kognitīvo sfēru joprojām ir pretrunīgs; Lai izveidotu piemērotas metodes kognitīvo rādītāju noteikšanai šizofrēnijā un konsekventu terapeitisko metožu meklēšanu, Kalifornijas Universitāte kopā ar NIMH izveidoja projektu MATRICS (Mērīšanas un ārstēšanas pētījumi izziņas uzlabošanai šizofrēnijā, mērījumi un terapija izziņas sfēras uzlabošanai šizofrēnijā).

Klasifikācija

Parastie antipsihotiskie līdzekļi izdalās:

1. Sedatīvi (uzreiz pēc tam, kad tam ir inhibējošs efekts): levomepromazīns, hlorpromazīns, promazīns, hlorprotixēns, alimemazīns, peritsiazīns utt.
2. Intensīvi, tas ir, ar spēcīgu globālu antipsihotisku iedarbību: haloperidols, zuclopentiksols, pipotiazīns, tioproperazīns, trifluoperazīns, flufenazīns.
3. Dezinficēšana, tas ir, ar disinhibējošu, aktivējošu iedarbību: sulpirīds, karbidīns utt.

Saskaņā ar citu klasifikāciju var identificēt:

Fenotiazīni un citi tricikliskie atvasinājumi: t

• ar vienkāršu alifātisko saiti (hlorpromazīnu, levomepromazīnu, promazīnu, alimemazīnu) ir spēcīgi bloķējoši adrenerģiskie receptori un acetilholīna receptori, izteikta nomierinoša un mērena anticholinergiska iedarbība un mērena spēja izraisīt ekstrapiramidālos traucējumus;
• ar piperidīna kodolu (peritsiazīnu, pipotiazīnu, tioridazīnu) ir mērena antipsihotiska iedarbība, vidēji smagas vai vieglas ekstrapiramidālas un neuroendokrīnas blakusparādības, izteikts antiholīnerģisks efekts un mērens nomierinošs līdzeklis;
• ar piperazīna kodolu (trifluorazīnu, frenolonu, tioproperazīnu, perfenazīnu, proklorperazīnu, flufenazīnu) stipri bloķē dopamīna receptorus, vāji adrenerģiskos receptorus un acetilholīnu; vieglas nomierinošas un antiholīnerģiskas iedarbības, izteikta spēja izraisīt ekstrapiramidālas blakusparādības.

Atlikušais nometnes atlikums ir pēcpārbaude saskaņā ar apt. ), piportils L4.

Neiroleptisko pagarinājumu priekšrocības: stabilāka zāļu koncentrācija asinīs un ērtāks zāļu režīms; kontrolētas terapijas iespēja pacientiem ar neatbilstību; zemākas izmaksas; labāka panesamība pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta slimībām; iespēja izmantot mazākas korekcijas devas; nav atcelšanas sindroma.

Neiroleptisko pagarinājumu trūkumi: nepieciešamība izmantot korekcijas tā iemesla dēļ, ka lielākā daļa pagarinājumu pieder pie tipisko neiroleptiku grupas; invaliditātes iespēja tipisku neiroleptiku ilgstošas ​​lietošanas laikā; šaurs darbības spektrs (neizņemiet negatīvus simptomus); neiespējamība strauji atbrīvoties no izteiktajām blakusparādībām zāļu neiecietības gadījumā; grūtības aprēķināt devas un manevru devas; ierobežotas antipsihotiskas izvēles; ilgi gaida ar acīmredzamu neefektivitāti, kas ļautu izvairīties no dažādu antipsihotisko līdzekļu kombinācijas; nepieciešamība rūpīgi kontrolēt narkotiku pēdējās injekcijas laiku.

Narkotiku mijiedarbība

Ietekme, mijiedarbojoties ar atsevišķām zāļu klasēm:

• Antidepresanti. Savstarpēja darbības uzlabošana. Paaugstināts triciklisko antidepresantu līmenis asinīs, ko izraisa to kombinācija ar neiroleptiskiem līdzekļiem, var izraisīt M-antikolinergiskus efektus (aizcietējumus, paralītisku zarnu obstrukciju, PQ un QT intervālu pagarināšanu uz EKG), tādēļ ir vēlams kontrolēt antidepresantu līmeni asinīs. Pastāv arī antiholīnerģiska delīrija risks. Tricikliskie antidepresanti arī palielina neiroleptisko līdzekļu līmeni asinīs, kas var izraisīt blakusparādību biežuma palielināšanos, īpaši, lietojot zāles, kas ir atkarīgas no devas atkarīgiem anticholinergiskiem un sedatīviem efektiem. Fluoksetīns ar netiešiem mehānismiem var inhibēt dopamīnerģisko transmisiju, ko inhibē arī antipsihotiskie līdzekļi; tas uzlabo ekstrapiramidālās blakusparādības. Fluoksetīns un citi SIOZS var palielināt neiroleptisko līdzekļu līmeni asinīs, kas var izraisīt vispārēju neiroleptiku blakusparādību palielināšanos. Neatgriezeniski MAO inhibitori arī palēnina neiroleptisko līdzekļu metabolismu un palielina to blakusparādības - palielinātu ekstrapiramidālo traucējumu, arteriālās hipertensijas; lietošana kombinācijā nav ieteicama.
• Benzodiazepīni. Kombinācijā ar klozapīna benzodiazepīniem - elpošanas nomākums. Alprazolāma kombinācija ar fluorfenazīnu vai haloperidolu var palielināt pēdējo koncentrāciju asinīs. Ja ir nepieciešams palielināt antipsihotisko līdzekļu nomierinošo iedarbību, labāk nav palielināt to devu, bet gan pievienot narkotiku benzodiazepīnu grupai.
• Litija preparāti. Iespējamā hiperglikēmija. Ir arī iespējams pastiprināt ekstrapiramidālās blakusparādības. Pastāv encefalopātijas risks: miegainība, hipertermija, apjukums, ekstrapiramidālie un smadzeņu simptomi. Encefalopātija visbiežāk tika novērota, kad litijs tika kombinēts ar haloperidolu, bet tas tika aprakstīts arī tad, kad litijs tika apvienots ar tioridazīnu, perfenazīnu un tioksantēnu.

1. Antipsihotisko līdzekļu (neiroleptikas) klasifikācija

1 Fenotiazīna atvasinājumi: aminazīns

2. Butirofenona atvasinājumi: haloperidols, droperidols

3. Tioksantēna atvasinājumi: hlorprotikss

Pārkāpjot garīgo aktivitāti, ir ļoti svarīgi mainīt galvenās mediatoru sistēmas attiecīgajās smadzeņu struktūrās (tīklenes veidošanās, limbiskā sistēma, hipotalāma). Tādējādi, skopofēnija (mānija, delīrijs, halucinācijas) garīgie traucējumi rodas, ja dopamīna sistēma ir hiperfunkcionāla (paaugstināts dopamīna līmenis, palielinot dopamīna receptoru blīvumu). Emocionālais stress, nemiers, bailes ir saistītas ar pieaugošo adrenerģisko, serotonergisko sistēmu nozīmi.

Antipsihotiskās darbības mehānisms: dopamīna D blokāde₂-receptoriem smadzeņu mezolimbiskajās struktūrās.

Fenotiazīni - liela grupa savienojumu, kas spēj bloķēt dopamīnu D₂-histamīna H receptoriem₁-receptoriem, kā arī M-holīnerģiskajiem receptoriem, ₁-serotonīna 5-HT adrenoreceptori₂-receptoriem. Fenotiazīniem ir daudzveidīga iedarbība, kas izraisa centrālās un veģetatīvās nervu sistēmas multiplās blokādes.

Antipsihotisks efekts. Aminazīns nomāc galvenās psihozes izpausmes - halucinācijas, murgi, agresivitāte, kā arī mazina psihomotorisko uzbudinājumu, motorisko aktivitāti. Šī īpašība ir raksturīga tikai neiroleptiskiem līdzekļiem un nav raksturīga trankvilizatoriem un sedatīviem.

Neiroleptiska iedarbība. Aminazīns izraisa emocionālu vienaldzību, t.i. nomāc gan negatīvās, gan pozitīvās emocijas, vienlaikus saglabājot skaidru apziņu un kontaktu; kavē kondicionētu refleksu un pat nomāc bīstamības novēršanas refleksu.

Psiho-nomierinošs efekts. Tas sastāv no vispārējas depresijas, motoriskās aktivitātes samazināšanās, orientējošām reakcijām, miegainības. Šī ietekme ir saistīta ar histamīna receptoru un alfa adrenoreceptoru bloķēšanu smadzeņu stumbra retikulārajā veidošanā.

Myorelaxing efekts. Aminazīns samazina skeleta muskuļu tonusu, jo tas kavē muskuļu tonusa supraspinālo regulējumu, jo tas ietekmē bazālo kodolu.

Potenciāla iedarbība. Nostiprina un paildzina miegazāles, anestēzijas līdzekļus, antihistamīnus un pretsāpju līdzekļus.

Pretsāpju iedarbība. Aminazīns inhibē vemšanu un žagas, jo dezamīna receptoru bloķēšana ir izraisījusi emētiskā centra iedarbības zonu. Šīs zāles novērš un mazina vemšanu, ko izraisa ļaundabīgo audzēju radiācija un ķīmijterapija, digitalizētu preparātu pārdozēšana utt.

Hipotermisko efektu izskaidro ar hipotalāmu termoregulācijas centra (siltuma ražošanas samazināšanās) un perifēro tvertņu paplašināšanās (siltuma pārneses palielināšanās) inhibējošā iedarbība.

Hipotensīvā iedarbība ir saistīta ar hipotalāmu centru nomākšanu, ar aminazīna -adrenerģisko bloķēšanu un spazmolītiskajām īpašībām, kā arī ar kompensējošo vazokonstriktīvo refleksu nomākšanu un sirds kontrakciju stipruma samazināšanos.

Antihistamīna iedarbība, kas saistīta ar H blokādi₁-histamīna receptoriem.

Aminazīns, bloķējot dopamīna receptorus, pārkāpj hipotalāmu kontroli hipofīzes tropisko hormonu ražošanai un atbrīvošanai (prolaktīna sekrēcija palielinās un kortikotropīns, somatotropais hormons samazinās).

M-antiholīnerģiska iedarbība: samazināta dziedzeru sekrēcija, kuņģa-zarnu trakta kustības vājināšanās utt.

1. Dažādu šizofrēnijas, akūtas psihozes, smadzeņu traumu ārstēšanai (lai radītu mieru).

2. Anestēzijas praksē anestēzijas, miegazāļu, pretsāpju līdzekļu iedarbības pastiprināšanai.

3. Ar alkohola abstinences sindromu.

4. Kā antiemētisks līdzeklis (vemšana, kas saistīta ar anestēziju, citostatiku lietošanu, staru terapiju) un pretmikotiskām zālēm.

5. Radīt mākslīgu hipotermiju (ar operācijām uz sirdi, smadzenēm), kā arī ar ļaundabīgu hipertermiju.

Ekstrapiramidālie traucējumi (Parkinsona sindroms), kas izpaužas kā motora traucējumi, trīce, muskuļu stīvums; saistīta ar dopamīna receptoru blokādi neostriatumā.

Ar ilgstošu iecelšanu attīstās depresija.

Affektīvi stāvokļi (slikta pašsajūta, muļķība, asarums).

Katalepsija (no grieķu. Katalepsis - konfiskācija, aizturēšana), kustības traucējumi - personas iesaldēšana viņa pieņemtajā vai dotajā pozā

Lietojot parenterāli, var rasties asinsspiediena pazemināšanās līdz ortostatiskai sabrukšanai.

Ilgstošas ​​ārstēšanas laikā parādās izsitumi uz ādas, kontaktdermatīts, fotosensibilizācija.

7. Endokrīnās sistēmas traucējumi (parasti atgriezeniski): palielinās ķermeņa svars, līdz aptaukošanās, menstruālā cikla traucējumi, potenciāla samazinājums utt.

8. Melanīna veidošanās dēļ āda kļūst dzeltenbrūna vai sarkanīga. Šis pigments var parādīties aknās, nierēs, smadzenēs, tīklenē un radzē.

9. Glaukoma, mitrāze, izmitināšanas traucējumi, sausa mute, aizsmakums, rīšanas traucējumi, aizcietējums, holestāze (m-holīnerģisko receptoru blokāde).

11. Vadītspējas pārkāpumi.

12. Asins veidošanās pārkāpumi (leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija).

13. Ļaundabīgs neiroleptiskais sindroms - palielināts skeleta muskuļu tonuss, hipertermija, asinsspiediena svārstības, tahikardija, apjukums.

Haloperidols ir efektīvs antipsihotisks līdzeklis un pretiekaisuma līdzeklis. Atšķirībā no fenotiazīniem praktiski nav m-antikolinergisku bloķējošo īpašību, un -adreno bloķējošās īpašības ir mazāk izteiktas.

Blakusparādības: parkinsonisms un citi kustību traucējumi, miegainība, galaktoreja, menstruāciju traucējumi, aritmijas, ļaundabīgs neiroleptiskais sindroms.

Droperidolam ir ātrs, spēcīgs, bet īstermiņa efekts, tam ir izteikta antipsihotiska, pretvemšanas iedarbība. Lieto anestēzijas praksē ar fentanilu (neiroleptanalēziju). Dažreiz izmanto hipertensijas krīzes mazināšanai.

Hlorprotikss bloķē dopamīnu, serotonīnu, histamīnu un adrenoreceptorus. Tā apvieno nomierinošu un antipsihotisku iedarbību ar mērenu anti-depresijas efektu. Reti izraisa ekstrapiramidālos traucējumus.

Antipsihotiskās zāles

Antipsihotiskās zāles vai antipsihotiskie līdzekļi ir psihotropās zāles, kas paredzētas galvenokārt psihotisku traucējumu ārstēšanai; to tradicionālais nosaukums ir antipsihotiskie līdzekļi.

Saturs

Vēsture un vispārīgās īpašības

Pirms neiroleptiku atklāšanas augu izcelsmes zāles (belladonna, henbane, opiāti), bromīdi, intravenoza kalcija un narkotisko miegu galvenokārt izmantoja psihozes ārstēšanai. 20. gadsimta beigās, psihozes ārstēšanā tika izmantoti litija sāļi un antihistamīni. Turklāt tika izmantota insulīna komosa un elektrokonvulsīvā terapija, kā arī psiholoģiskā ķirurģija (leikotomija). [1]

Pirmais neiroleptiskais līdzeklis bija hlorpromazīns (aminazīns), kas 1950. gadā tika sintezēts kā antihistamīna līdzeklis; tās efektivitāte tika atklāta 1952. gadā, veicot iepriekšējas pārbaudes; tas ir plaši izmantots kopš 1953. gada, lai uzlabotu anestēziju un kā nomierinošu līdzekli, tostarp šizofrēniju [2]. Alkaloīdu rezerpīns tika izmantots arī kā neiroleptisks līdzeklis, kas pēc tam relatīvi zemās antipsihotiskās aktivitātes dēļ deva ceļu efektīvākām zālēm [3].

Termins „neiroleptiskie līdzekļi” (senā grieķu νευρον - nervu sistēma; senā grieķu ηηψη aizture) bieži tiek lietots kā pirmās paaudzes antipsihotisko līdzekļu nosaukums (aptuveni 1950. – 1970. Gads). Termins tika ierosināts 1967. gadā, kad tika izstrādāta pirmo psihotropo zāļu klasifikācija [3]. Nosaukums ir saistīts ar neiroleptiskā sindroma attīstību (raksturīgās neiroloģiskās un garīgās blakusparādības), ko izraisa antipsihotiskie līdzekļi. Tādējādi jēdziens "neiroleptiskais līdzeklis" galvenokārt attiecas uz zālēm, kurām ir ne tikai izteikta antipsihotiska iedarbība, bet bieži var izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Sākotnēji pat tika uzskatīts, ka antipsihotiskas iedarbības attīstība nav iespējama bez ekstrapiramidālu traucējumu parādīšanās un ka terapeitiskā iedarbība var būt saistīta ar šo neiroloģisko blakusparādību smagumu [4]. Jaunās sērijas zāles (klozapīns, risperidons, olanzapīns, kvetiapīns uc), ko sauc par netipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, daudz retāk izraisa tipiskas neiroleptikas raksturīgās blakusparādības.

Agrāk antipsihotiskie līdzekļi tika saukti arī par „galvenajiem trankvilizatoriem” (galvenajiem trankvilizatoriem) vai „ataraktikiem” (ataraktika), pateicoties izteiktajam nomierinošam, hipnotiskam un mierinošam-anti-trauksmes efektam un īpašam vienaldzības stāvoklim pret ārējiem stimuliem („ataraxia”). Šis nosaukums ir novecojis, jo ne visiem antipsihotiskajiem līdzekļiem ir nomierinoša un hipnotiska iedarbība, un dažiem no tiem, pat pretēji, pat ir aktivizējoša, dezinficējoša un enerģiska iedarbība, jo īpaši mazās devās.

Pirmais netipiskais antipsihotiskais - klozapīns (azaleptīns) tika izveidots 1960. gadā; vairums citu netipisku antipsihotisko līdzekļu tika izstrādāti 90. gados. Saskaņā ar jaunākajiem datiem, iespējams, būs jāpārskata antipsihotisko līdzekļu sadalījums tipiskā un netipiskā veidā, pamatojoties uz to farmakoloģisko iedarbību, jo netipiski antipsihotiskie līdzekļi būtiski atšķiras to darbības, efektivitātes un blakusparādību ziņā [5].

Indikācijas

Antipsihotisko līdzekļu galvenā īpašība ir spēja efektīvi ietekmēt produktīvos simptomus (murgus, halucinācijas un pseudohalucinācijas, ilūzijas, garīgās slimības, uzvedības traucējumi, psihiska uzbudinājums un agresivitāte, mānija). Turklāt depresijas un / vai negatīvas ārstēšanai bieži sauc par antipsihotiskiem līdzekļiem (īpaši netipiskiem). deficīta simptomi (apato-abulija, emocionāla saplacināšana, autisms, desocializācija utt.). Tomēr daži avoti ir pauduši šaubas par šo vielu spēju ietekmēt deficīta simptomus izolēti no produktīviem [6] [1]: nav veikti pētījumi par netipisku antipsihotisko līdzekļu efektivitāti attiecībā uz dominējošajiem negatīvajiem simptomiem [6]. Tiek pieņemts, ka tie novērš tikai tā sauktos sekundāros negatīvos simptomus, ko izraisa maldu un halucināciju samazināšanās psihotiskiem pacientiem, narkotiku parkinsonisma samazināšanās, pārtulkojot to no tipiskas neiroleptikas līdz netipiskai [7] [1] vai depresijas simptomu samazināšanai [1].

Bipolāras depresijas gadījumā bieži lieto netipiskus antipsihotiskos līdzekļus. Neirotisko un trauksmes traucējumu, panikas traucējumu, fobiju gadījumā bieža prakse noteikt “lielas” antipsihotiskās vielas (trifluorazīns, perfenazīns, flupentiksols utt.) Vai „vieglas”, “mazas” antipsihotiskās vielas (tioridazīns, alimemacīns uc). nav pamatots, jo šo zāļu specifiskā prettrauksme, pret panika un antofobiska iedarbība nav apstiprināta ar randomizētiem kontrolētiem pētījumiem [8].

Darbības mehānisms un galvenās sekas

Visiem šodien zināmiem antipsihotiskajiem līdzekļiem ir kopīgs antipsihotiskās iedarbības mehānisms, jo tie samazina nervu impulsu pārnešanu tajās smadzeņu sistēmās, kurās dopamīns ir nervu impulsu raidītājs [9]:

• Mesolimbisks ceļš. Dopamīnerģiskās transmisijas samazināšana šādā veidā ir nepieciešams priekšnosacījums antipsihotiskajai iedarbībai [10], kas nozīmē produktīvu simptomu novēršanu (murgiem, halucinācijām utt.).
• Mezokortikālais ceļš [11]. Tiek uzskatīts, ka dopamīna līmeņa samazināšanās mezokortikālajā reģionā izraisa šādus šizofrēnijas simptomus kā negatīvus traucējumus [12] [13] (afektīva izlīdzināšana, apātija, runas nabadzība, anhedonija, desocializācija utt.) Un kognitīvie traucējumi [12]. [13] (uzmanības trūkums, darba atmiņa, izpildfunkcijas [14]). Dopamīna receptoru bloķēšana mezokortikālā ceļā ar ilgstošu terapiju ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem var izraisīt negatīvu traucējumu palielināšanos [15], kā arī kognitīvās disfunkcijas palielināšanos un smadzeņu augstāku integratīvo funkciju pārtraukšanu [16].
• Nigrostriatīvs ceļš. Blokādi dopamīna šādā veidā noved pie tipisku neiroleptiķi neiroloģisks blakusparādības (ekstrapiramidāli traucējumi) [10]: (parkinsonisms, akatīzija, distonija, stingumkrampjiem, siekalu izdalīšanās, akūts un tardīvās diskinēzijas), novēroja vairāk nekā 60% gadījumu ārstēšanai tipisko antipsychotics [7].
• Tuberoinfundibulārs ceļš. Dopamīna blokāde ir atbildīga par prolaktīna līmeņa paaugstināšanos asinīs [10], kas var izraisīt vairākas citas blakusparādības: galaktoreja, ginekomastija, menstruāciju traucējumi, seksuāla disfunkcija, depresija, palielināts osteoporozes risks, risks saslimt ar vēzi, neauglība, hipofīzes parādīšanās [17]. [18].

Rīkojoties uz hipotalāmu, neiroleptiskie līdzekļi kavē arī kortikotropīna un somatotropiskā hormona sekrēciju [3]. Impulsu pārneses samazināšanās trigerzonas un vemšanas centra dopamīna neironos nodrošina daudzu antipsihotisku līdzekļu antiemētisku iedarbību.

Visiem mūsdienu antipsihotiskajiem līdzekļiem ir raksturīga tā sauktā „antipsihotiskā sliekšņa” parādība, zem kuras antipsihotiskā iedarbība nav realizēta un parādās tikai nespecifiskas sekas - hipnotisks, nomierinošs un pretsāpju līdzeklis, vai, gluži otrādi, aktivizēšana un dezinficēšana, kā arī pretvemšana. Antipsihotiskas iedarbības gadījumā ir nepieciešama vismaz 65% dopamīnerģiskās aktivitātes blokāde (galvenokārt D2 tipa receptoriem); prolaktīna palielināšanās notiek, ja 72% vai vairāk receptoru blokāde; ekstrapiramidāli traucējumi - ar blokādi 78% vai vairāk [19].

Α blokāde₁-antipsihotiskie neiroleptiskie līdzekļi izraisa pazeminātu asinsspiedienu, ortostatisku hipotensiju, vazodilatācijas simptomus, reiboni, miegainību; H₁-histamīns - hipotensija, palielināts ogļhidrātu pieprasījums un palielināts ķermeņa svars [20], sedācija [21].

Acetilholīna receptoru bloķēšana ir saistīta ar dažu antipsihotisku līdzekļu antiholīnerģiskām blakusparādībām: kognitīvo traucējumu, mutes sausuma, aizcietējuma [22] iespējamību, izmitināšanas traucējumus, paaugstinātu acs iekšējo spiedienu, paaugstinātu sirdsdarbības ātrumu [20].

5-HT blokāde_1A receptors izraisa dažu antipsihotisko līdzekļu antidepresantu un anksiolītisku (anti-trauksmes) efektu; 5-HT blokāde_2A - ekstrapiramidālo traucējumu profilakse [22] un negatīvo simptomu samazināšana [12].

Antipsihotisko līdzekļu ietekme uz lipīdu metabolismu ar augstu zāļu slodzi ir saistīta ar ievērojamu sirds un asinsvadu slimību risku, miokarda infarkta un insulta risku [23] [24]; Dislipidēmija un straujš ķermeņa masas pieaugums, lietojot antipsihotiskos līdzekļus, var izraisīt arī 2. tipa diabēta sākumu [25]. Sirds un asinsvadu traucējumu risks ir īpaši augsts pacientiem, kuri saņem kombinētu terapiju ar tipiskiem un netipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem [23]. Netipiski antipsihotiskie līdzekļi biežāk izraisa insultu un diabētu nekā [26] [27] un izraisa lielāku svara pieaugumu salīdzinājumā ar haloperidolu [5]. Gados vecākiem cilvēkiem antipsihotiskie līdzekļi izraisa pneimonijas riska pieaugumu par 60% [28].

Tipisku antipsihotisko līdzekļu grupa galvenokārt ietekmē dopamīna receptorus un parasti bloķē 75-80% D2 receptoru, kas ir pārmērīgs psihozes ārstēšanā; netipiskā grupa mazākā mērā ietekmē dopamīna metabolismu, lielākoties - serotonīna un citu neirotransmiteru metabolismu; attiecīgi, visticamāk, tie izraisa ekstrapiramidālos traucējumus, kā arī negatīvus simptomus un neirokognitīvo deficītu.

Kognitīvais efekts

Pamatojoties uz atklātajos pētījumos iegūtajiem datiem, tika pieņemts, ka netipiski antipsihotiskie līdzekļi ir efektīvāki nekā tipiski neirokognitīvās nepietiekamības ārstēšanā. Taču nav pārliecinošu pierādījumu par netipisku antipsihotisko līdzekļu ietekmi uz neirokognitīviem traucējumiem, daudzi no veiktajiem pētījumiem atklāj metodoloģisku vājumu (saskaņā ar P.D. Harvey, R.S. Keefe). Divu gadu dubultaklā RCT, kas būvēts ar iepriekšējām metodoloģiskām kļūdām, M.F. Green et al. salīdzināja haloperidola ietekmi uz mazām devām un risperidonu; netika konstatētas būtiskas atšķirības indeksos, kas atspoguļo verbālās atmiņas funkcionālo stāvokli. Dubultaklā RCT, ko veica R.S. Keefe et al., Tika parādīts, ka terapija ar haloperidolu mazās devās un olanzapīnam pozitīvi ietekmēja neirokognitīvos rādītājus, bet nozīmīgas atšķirības starp zālēm nebija. [29]

Kā norāda daži novērotāji [30], mazos korporatīvos pētījumos ir konstatēts pozitīvs izziņas efekts, kas attiecināms tikai uz jaunām zālēm. Nozīmīgs pētījums par kognitīvo efektu neatkarīgā CATIE pētījuma ietvaros parādīja, ka gan perfenazīns, gan jaunie instrumenti dod tādu pašu un nelielu ietekmi kognitīvo deficītu mazināšanā [31]. 2007. gada pētījumā tika pierādīts, ka uzlaboti rādītāji var rasties sakarā ar pacientu pielāgošanos atkārtotiem testiem, kas atspoguļo mācīšanās efektu (prakses efekts) [30] [32].

Jautājums par 1. un 2. paaudzes antipsihotisko līdzekļu ietekmi uz kognitīvo sfēru joprojām ir pretrunīgs; Lai radītu piemērotas metodes kognitīvo rādītāju mērīšanai šizofrēnijā un konsekventu terapeitisko metožu meklēšanu, Kalifornijas Universitāte kopā ar NIMH izveidoja projektu MATRICS (mērījumu un ārstēšanas pētījumi, lai uzlabotu izziņas attīstību šizofrēnijā, pētījumi par mērīšanas metodēm un terapiju kognitīvās sfēras uzlabošanai šizofrēnijā). 33].

Klasifikācija

Parastie antipsihotiskie līdzekļi izdalās:

1. Sedatīvi (uzreiz pēc tam, kad tam ir inhibējošs efekts): levomepromazīns, hlorpromazīns, promazīns, hlorprotixēns, alimemazīns, peritsiazīns utt.
2. Intensīvi, tas ir, ar spēcīgu globālu antipsihotisku iedarbību: haloperidols, zuclopentiksols, pipotiazīns, tioproperazīns, trifluoperazīns, flufenazīns.
3. Dezinficēšana, tas ir, ar disinhibējošu, aktivizējošu efektu: sulpirīds, karbidīns uc [34]

Saskaņā ar citu klasifikāciju var identificēt:

Fenotiazīni un citi tricikliskie atvasinājumi: t

• ar vienkāršu alifātisko saiti (hlorpromazīnu, levomepromazīnu, promazīnu, alimemazīnu) ir spēcīgi bloķējoši adrenerģiskie receptori un acetilholīna receptori, izteikta nomierinoša, vidēji izteikta antikolinergiska iedarbība un mērena spēja izraisīt ekstrapiramidālos traucējumus;
• ar piperidīna kodolu (peritsiazīnu, pipotiazīnu, tioridazīnu) ir mērena antipsihotiska iedarbība, vidēji smagas vai vieglas ekstrapiramidālas un neuroendokrīnas blakusparādības, izteikts antiholīnerģisks efekts un mērens nomierinošs līdzeklis;
• ar piperazīna kodolu (trifluorazīnu, frenolonu, tioproperazīnu, perfenazīnu, proklorperazīnu, tioproperazīnu, flufenazīnu), stingri bloķē dopamīna receptorus, vāji adrenoreceptorus un acetilholīnu; vieglas nomierinošas un antiholīnerģiskas iedarbības, izteikta spēja izraisīt ekstrapiramidālas blakusparādības.

Ar neiroleptiskā-pagarināt (antipsihotiskie līdzekļi depo) ietver flufenazīna decanoate (DITT depo), flupentiksola decanoate (fluanksol depo), cuklopentiksola decanoate (klopiksol depo), cuklopentiksola acetāta (klopiksol-akufaz), haloperidola decanoate [37], risperidona Konst (Konsta rispolept) [38], piportils L4 [37].

Neiroleptiskā ilguma priekšrocības: stabilāka zāļu koncentrācija asinīs un ērtāks zāļu režīms, iespēja kontrolētai ārstēšanai pacientiem ar neatbilstību, zemākas izmaksas, labāka tolerance pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta slimībām, iespēja lietot mazākas korekcijas devas, bez atcelšanas sindroma [37].

Neiroleptisko pagarinājumu trūkumi ietver faktu, ka lielākā daļa no tiem pieder pie tipisku neiroleptiku grupas un attiecīgi prasa izmantot korekcijas; šī paša iemesla dēļ - invaliditātes iespējamība ilgstošas ​​neiroleptikas pagarināšanas laikā; šaurs darbības spektrs (neizņemiet negatīvus simptomus); neiespējamība strauji atbrīvoties no izteiktajām blakusparādībām zāļu neiecietības gadījumā; grūtības aprēķināt devas un manevru devas; ierobežotas antipsihotiskas izvēles; ilgi gaidot ar zāļu acīmredzamo neefektivitāti, lai izvairītos no dažādu antipsihotisko līdzekļu kombinācijas; nepieciešamība rūpīgi uzraudzīt pēdējās narkotiku injicēšanas laiku [37].

Narkotiku mijiedarbība

Ietekme, mijiedarbojoties ar atsevišķām zāļu klasēm: [39]

• Antidepresanti. Savstarpēja darbības uzlabošana.
• Normoķīmiskie līdzekļi (litija preparāti). Iespējamā hiperglikēmija.
• Pretparkinsonisma pretholīnerģiskie līdzekļi (ciklodols uc). Paaugstināta anticholinergisku blakusparādību iespējamā hipertermija.
• Pretparkinsonisma dopamīnerģiskie līdzekļi (levodopa uc). Terapeitiskās (pretparkinsonisma) iedarbības samazināšanās.
• Alkohols, miega līdzekļi, anestēzijas līdzekļi, pretkrampju līdzekļi. Palielināta centrālās nervu sistēmas iedarbība.
• Pretsāpju līdzekļi. Paaugstināts pretsāpju efekts.
• Barbiturāti. Antipsihotisko līdzekļu iedarbības vājināšanās ar ilgstošu dalīšanos.
• Perifērijas muskuļu relaksanti. Muskuļu relaksantu ilguma pagarināšana.
• Estrogēns Neiroleptisko līdzekļu iedarbības stiprināšana.
• Antacīdi, cimetidīns, pretiekaisuma līdzekļi. Vājināšanās

Blakusparādības ilgstošas ​​terapijas laikā

Tardīvā diskinēzija, hipersensitivitātes psihoze un deficīta sindroms

Antipsihotisko līdzekļu lietošana dopamīna paaugstinātas jutības dēļ var novest pie tardīvās diskinēzijas simptomiem un psihozes simptomiem, kas pasliktina pamata traucējumu gaitu [40]. Tā dēvēto vēlu psihozes (dopamīna paaugstinātas jutības psihozes, paaugstinātas jutības psihozes, "recidīva psihoze") tika novērotas sakarā ar paaugstinātu jutību pret dopamīna receptoriem vai to blīvuma palielināšanos pacientiem, kuri ilgu laiku veica spēcīgus dopamīnu bloķējošus neiroleptiskos līdzekļus pacientu remisijas laikā starp psihozi vai apmēram afektīvi traucējumi vai neiroloģiski traucējumi. Tas varētu notikt gan saistībā ar narkotiku lietošanu, gan atcelšanu, devas samazināšanu vai pāreju uz antipsihotisku līdzekli, kas vājāk saistās ar dopamīna receptoriem [41]. Ir apgalvots, ka ilgstoša antipsihotiska terapija var padarīt dažus pacientus uzņēmīgākus pret psihozi nekā ar slimības dabisko gaitu [42] [41]; psihozes atkārtošanās palielināšanās un rezistences rašanās dažos gadījumos ir saistīta ar ilgstošu antipsihotisko līdzekļu lietošanu [41]. Šis atzinums izteica iebildumus un tika kritizēts [43] [44].

Tāpat kā hipersensitivitātes psihozes gadījumā, tardīvā diskinēzija var attīstīties, jo īpaši, pārtraucot antipsihotisko līdzekļu lietošanu (atcelšanas sindroms). Neiroleptiskās abstinences sindroma veidi ir hipersensitivitātes psihozes, recidīvās diskinēzijas (neuzkrītošās diskinēzijas), holīnerģiskā "recilīna" sindroma un daži citi nespecifiski simptomi. [45] Pakāpeniska devu samazināšana, pārtraucot antipsihotisko līdzekli, samazina atcelšanas sindroma risku [10].

Ar ilgstošu terapiju ar neiroleptiskiem līdzekļiem novēro arī neiroleptiskā deficīta sindromu (neiroleptisko inducēto deficīta sindromu, NIDS). Šī blakusparādība rodas galvenokārt pacientiem, kas lieto tipiskas lielas devas antipsihotiskos līdzekļus. Saskaņā ar 2005. gada datiem neiroleptiskā deficīta sindroms rodas aptuveni 80% pacientu, kas lieto tipiskus antipsihotiskos līdzekļus [46].

Strukturālas izmaiņas smadzenēs

Placebo kontrolēti pētījumi ar trim makaka grupām, kas saņēma haloperidolu vai olanzapīnu, lietojot terapeitisko devu 17–27 mēnešus, liecina par smagu smadzeņu svara un tilpuma samazināšanos neiroleptisko līdzekļu dēļ, sasniedzot 8–11% [47] un saistot ar pelēkās tilpuma samazināšanos, un balto vielu daudzās jomās. Pelēkās vielas tilpuma samazināšanos galvenokārt izraisīja glielu šūnu zudums, 48 ​​galvenokārt astrocīti (līdz 20% parietālā reģionā) un oligodendrocīti (līdz 11%) [49], palielinoties neironu blīvumam, kuru kopējais skaits nemainījās. Pēc publikācijām farmakoloģiskās kompānijas apgalvoja, ka to zāļu iedarbība netika pienācīgi pārbaudīta dzīvnieku modeļos pirms to laišanas tirgū [50].

Pētnieks Nancy Andreasen uzskata, ka paātrināts pelēkās vielas zudums pacientiem, kuri saņem palielinātu antipsihotisko līdzekļu daudzumu, liecina par narkotiku negatīvo ietekmi [51] un ka neiroleptiku lietošana noved pie prefrontālās garozas pakāpeniskas atrofijas [52]. Šo nostāju kritizē daudzi citi pētnieki, tostarp Fuller Tori [53].

2010. gadā pētnieki J. Moncrieff un J. Leo publicēja sistemātisku pārskatu par smadzeņu magnētiskās rezonanses pētījumiem, lai salīdzinātu smadzeņu izmaiņas pacientiem, kuri lieto antipsihotiskos līdzekļus, un pacientiem, kuri tos neņēma. 14 no 26 pētījumiem, ieskaitot visaptverošākos, parādīja kopējās smadzeņu tilpuma, pelēkās vielas tilpuma samazināšanos vai cerebrospinālā šķidrumā piepildīto dobumu apjoma palielināšanos ārstēšanas gaitā. No 21 pētījuma pacientiem, kuri neņēma antipsihotiskos līdzekļus vai lietoja tos tikai nelielās devās, piecas norādīja atšķirības ar kontroles grupu; tomēr trīs smadzeņu tilpuma izmaiņu rezultātā netika konstatētas izmaiņas smadzeņu tilpumā, neraugoties uz slimības ilgstošo vēsturi. Saskaņā ar pārskata autoriem, smadzeņu izmaiņas, kas tradicionāli saistītas ar šizofrēnijas patofizioloģiskiem mehānismiem, var izraisīt antipsihotiskās zāles [54].

Perspektīvas attīstība

Tiek izstrādātas jaunas antipsihotiskas zāles, tostarp tās, kas nav saistītas ar D2 receptoru blokādi [55]. Cerības tiek liktas uz metabotropajiem glutamāta receptoru agonistiem [56], kurus FDA vēl nav apstiprinājusi, bet klīniskajos pētījumos uzrāda antipsihotisku iedarbību [57] [58].

Pētnieku grupa apgalvoja, ka kanabidiola, kas ir kaņepju dabiska sastāvdaļa, antipsihotiskā iedarbība [59] [60].